人类与癌症的战争已经走入免疫层级，包括CAR-T疗法在内的诸多免疫治疗手段的出现，让我们对“治愈癌症”充满了信心。但它们也有着亟待解决的问题，那就是严重的副作用。免疫治疗一方面激活了人体的免疫系统对抗癌细胞，另一方面，大量分泌细胞因子，也极有可能引发细胞因子风暴（CRS）。发烧、低血压、心脏问题尚且算轻，严重的时候，CRS会引发多器官衰竭，乃至威胁生命。目前我们还只能靠着临床团队的治疗经验来控制CRS，科学家仍在持续寻找更加简单易行的方法。
这个方法就快来了！
本周《自然》杂志上刊登了一项来自约翰·霍普金斯大学团队的成果[1]，研究者们发现细胞因子释放与肾上腺素等儿茶酚胺类物质有关，限制其合成可以有效控制CRS发生！在多种免疫治疗癌症的小鼠模型中，这种方法都能够降低细胞因子产生、增加存活率，同时并未影响到治疗效果。
更加令人兴奋的是，研究者使用的甲基酪氨酸、哌唑嗪等物质已被FDA批准用于治疗高血压，距离临床转化十分近了。
如果能够在临床研究中也取得同样的成果，那么CAR-T疗法必将如虎添翼，可以说是功德无量啦！
儿茶酚胺就像是细胞因子风暴来临前的一个放大器~看到通讯作者Bert Vogelstein大神，BioTalker同志露出了迷弟的微笑
在这项研究之前，Bert们本来是在研究一种新的溶瘤细菌疗法。他们选中了一种名叫诺维氏芽孢梭菌（Clostridium novyi）的细菌，这是一种厌氧菌，研究者想可以利用它的厌氧特性对肿瘤的低氧环境进行追踪，并通过芽孢破坏肿瘤。想法是挺好的，但是在实行的时候这种被命名为C.novyi-NT[2]的疗法遇到了一个巨大的问题。细菌的使用量要随肿瘤负荷变化，每当遇到体积大的肿瘤就要使用大量的芽孢。一边是在芽孢作用下崩溃的肿瘤，一边是大量细菌造成的脓血症，实验动物体内细胞因子水平暴涨，往往过不了几天就一命呜呼，使用抗生素也是无济于事。 这对于一个新疗法来说就很致命了！研究者开始想办法抑制细胞因子。拮抗各种细胞因子的抗体轮番上阵，抗炎的地塞米松也用了，结果还是不行。研究者决定从改造细菌开始，说不定给它们转入一些抗炎蛋白的基因，能够从根源上减轻生物毒性呢！
这个想法倒是可行，尝试了一系列抗炎蛋白之后，研究者们发现，有一种叫做心钠肽（ANP）的蛋白能够在不影响溶瘤效果的前提下降低细胞因子水平，提高小鼠存活率。
无论是内源ANP还是注射ANP，都能保护小鼠远离CRS
ANP是一种心肌细胞分泌的小蛋白，能够维持电解质平衡，是一种常用的血压指标，此前也有研究证明ANP具有抗炎特性，能够减少脂多糖（LPS）诱导的细胞因子释放[3]。ANP的保护作用很明显。注射了ANP改造细菌的小鼠，血浆ANP水平是对照组的2-4倍，80%的小鼠都在治疗后存活，其中84%肿瘤完全溶解，对照组则全军覆没了。直接给接受C.novyi-NT治疗小鼠注射ANP效果也不错，75%小鼠存活，其中77%肿瘤完全溶解。 同时，这些有更多ANP的小鼠，组织损伤和炎症都更轻微，无关组织中浸润的免疫细胞更少，细胞因子水平也更低。实验结果在结肠癌和恶性胶质瘤两种癌症模型中都是一致的。
有趣的是，它们体内肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺等儿茶酚胺类物质水平也更低了。
此前，科学家认为ANP的抗炎作用与NF-κB通路有关，但是Bert们测试了相关蛋白抑制剂之后发现根本不是这么回事，所以他们自然而然地把目光转移到了儿茶酚胺上，毕竟以前有研究已经证实了，分泌细胞因子的主力——巨噬细胞，在受细菌刺激之后，本身既能够分泌儿茶酚胺、又能够受儿茶酚胺作用，这又反过来刺激了细胞因子的产生[4]。研究者们先是分别测试了几种儿茶酚胺类物质，发现原来是肾上腺素作怪。在LPS诱导的炎症小鼠中，注射肾上腺素会导致病情加重、死亡率增加，IL-6、TNF-α等细胞因子水平都有上升。而ANP，起到的正是限制儿茶酚胺合成的作用。 那事情就简单多了，儿茶酚胺合成的关键限速酶酪氨酸羟化酶（TH）早已有了克星α-甲基酪氨酸（MTR），用药拮抗就成了。在好几种感染动物模型中进行了实验之后，结果也是很令人欣喜，MTR的确可以对细菌感染造成的CRS起到很好的保护作用。
细胞因子降了不奇怪，肾上腺素和去甲肾上腺素也降了
MTR和ANP都能够控制LPS诱导的CRS
事情到这里还没完。虽然本质类似，但是生物制剂造成的CRS和细菌感染造成的CRS是否能够一样获益还不好说。这里研究者选了两种免疫疗法，其一是CD3抗体，也就是第一个单抗OKT3，其二就是万众瞩目的CAR-T了。使用CD3抗体很明显增加了儿茶酚胺的合成，MTR则能够抵消大部分合成增加和细胞因子水平升高，小鼠死亡率明显下降。 对CAR-T疗法效果也是不错。无论体内体外，MTR都能够降低CD19-CAR-T带来儿茶酚胺升高和细胞因子水平，ANP也能够达成类似的效果。
此外，研究者还测试了MTR对治疗效果的影响。实验结果显示，对不同的肿瘤荷量，MTR都不影响CAR-T的治疗效果。
研究者在移植后不同时间开始治疗，模拟不同肿瘤负荷，可见MTR并没有让CAR-T的治疗效果变差
《自然》杂志同期配发的评论总结道[5]，儿茶酚胺就像是细胞因子风暴开始时释放的一个自我放大信号器，但是这个回路的细节还需要进一步的探索。例如，免疫细胞的激活是怎么导致儿茶酚胺水平的增加的呢？儿茶酚胺又是如何促进细胞因子产生的呢？ANP是怎么抑制儿茶酚胺产生的呢？除此之外，多种多样的肾上腺素受体到底谁更重要，也是需要厘清的一个问题。在免疫治疗变得越来越触手可及的现在，这项研究无疑是个好消息。研究中已证实有效的α-肾上腺素受体阻滞剂哌唑嗪是一种经典的降压药，MTR则可以用于治疗嗜铬细胞瘤患者的高血压。
希望这些已经过临床验证的药物，能够在免疫治疗的领域也发光发热~(2018.12)
【来源：本文为奇点原创文章（公众号：geekheal_com）原载于2017.3】