NEJM重磅!全球首例基因治疗镰状细胞病临床试验获得成功

2019-03-06 编者:小麦 128

昨天的《新英格兰医学杂志》上刊登了一个研究成果,美国BlueBird公司和巴黎Necker儿童医院展开合作,在临床试验(NCT02151526)中帮助一位幸运的15岁男孩“摆脱”了镰状细胞病(SCD)的症状[1]!

在接受治疗前,这名男孩已经出现了严重的并发症,包括血管堵塞、急性胸痛和双侧髋关节坏死等。接受了治疗后,他又回到了学校,完全恢复了正常的生活,能够像其他同龄人一样上学、进行体育活动。虽然所有的药物包括止痛药在内都停服了,但是他也一直没有因为镰状细胞病而再次进过医院。曾经严重的并发症也都“不翼而飞”,通过头部和下肢MRI扫描显示,他的颅内没有病变,骨关节也没有新的组织损伤!这真是太厉害了!

SCD的发病是因为正常的血红蛋白HbA中β-珠蛋白基因发生了突变,使得蛋白链上的谷氨酸被缬氨酸所代替,HbA就变成了有害的血红蛋白HbS,患者的红细胞因而呈镰刀状。SCD是全球最常见的单基因遗传病之一,每年大约有27.5万新生儿患有SCD[2]。迄今为止,唯一可能治愈它的办法就只有异体造血干细胞移植,但是只有不到18%的患者能够找到匹配的捐赠者,而在干细胞移植后,严重的排异反应往往也会让治疗效果大打折扣[3]。

随着新技术的发展,很多研究人员将目光投向了基因层面的治疗,希望从根本上解决问题。在2016年的10月份,来自加州大学伯克利分校的研究人员就曾用CRISPR-Cas9基因编辑技术修复了镰状细胞病患者的致病基因突变位点,修复后的造血干细胞移植到小鼠体内后能够形成正常的红细胞[4]。

不过这次BlueBird公司和Necker儿童医院使用的并不是CRISPR-Cas9技术,BlueBird公司开发了一种药物LentiGlobin BB305,将抗镰状β-珠蛋白基因(antisickling β-globin gene)连接到慢病毒载体(lentiviral vector)上,然后将其导入到患者体内分离出的造血干细胞中,再将这些造血干细胞在体外进行扩增,最后输送回患者体内。经过重组后的基因再表达能够产生正常的HbA,产生“抗镰状效应”。

接受治疗的男孩曾在2岁到9岁之间接受过羟基脲治疗和输血,临床上认为羟基脲可以增加正常血红蛋白的水平,预防疾病引起的脏器损伤。但是这名男孩在接受治疗后并没有出现明显的症状改善,因此,他在2014年5月份(13岁)加入了这个临床试验。经过一系列的准备,终于在10月份,接受了治疗。

因为男孩的并发症很严重,为了在治疗起效前保证他的健康和安全,研究人员决定保留输血治疗,直到检测到足够量的HbA(大约占到总血红蛋白量的25-30%)时再停止。

在治疗开始第38天的时候,中性粒细胞达到了正常水平,在第88天和91天时,HbA和血小板也都达到了正常水平。停止了输血之后,研究人员继续对他的血红蛋白的水平进行监测。在第9个月和第15个月,HbA分别达到了5.5g/dL(总血红蛋白量的46%)和5.7 g/dL(总血红蛋白量的48%),在18个月临床观察结束的时候,HbA已经达到了6.6 g/dL(总血红蛋白量的53%),HbS的水平也维持在5.5-5.8 g/dL。在治疗起效的同时,药物安全性也得到了验证,患者的不良反应非常轻微,都是在研究人员预料之内的,并且很快就消除了。

对于这一治疗结果,北卡罗莱纳大学教堂山分校基因治疗中心的Steven J. Gray博士给予了充分的肯定:“这种疗法的好处包括不需要捐赠,不需要异体移植,而且一次治疗可能导致永久性的‘治愈’。基因治疗在镰状细胞病这个‘经典遗传病’领域的前景是惊人的,或许下一代的学生们只能从教科书上知道这个疾病的危害了。”

根据研究人员透露,他们目前唯一还没有得到准确答案的问题是,在药物起效前进行的输血治疗对药物效果起到了怎样的作用。而除了这名男孩,还有6名患者也接受了治疗,他们的情况如何,BlueBird公司并未公布。他们能否“复制”这名男孩的治疗结果呢?接受治疗后的效果能持续多久也还需要更长时间的观察随访。但无论如何,对于患镰状细胞病的“不幸”的人来说,好的未来已经越来越近了。

【来源:本文为奇点原创文章(公众号:geekheal_com)原载于2017.3】 

参考资料:

1.Ponder K P. Merry christmas for patients with hemophilia B[J]. New England Journal of Medicine, 2011, 365(25): 2424.

2.http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1708538

3.Roth D A, Tawa Jr N E, O’brien J M, et al. Nonviral transfer of the gene encoding coagulation factor VIII in patients with severe hemophilia A[J]. New England Journal of Medicine, 2001, 344(23): 1735-1742.

4.Manno C S, Pierce G F, Arruda V R, et al. Successful transduction of liver in hemophilia by AAV-Factor IX and limitations imposed by the host immune response[J]. Nature Medicine, 2006, 12(3): 342-347.

5.Nathwani A C, Reiss U M, Tuddenham E G D, et al. Long-term safety and efficacy of factor IX gene therapy in hemophilia B[J]. New England Journal of Medicine, 2014, 2014(371): 1994-2004.

6.Simioni P, Tormene D, Tognin G, et al. X-linked thrombophilia with a mutant factor IX (factor IX Padua)[J]. New England Journal of Medicine, 2009, 361(17): 1671-1675.

7.http://ir.sparktx.com/news-releases/news-release-details/spark-therapeutics-presents-updated-interim-hemophilia-b-data

8.https://www.washingtonpost.com/news/to-your-health/wp/2017/12/06/a-cut-could-have-killed-him-then-he-got-experimental-gene-therapy-for-hemophilia

9.http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1713735

10.http://www.philly.com/philly/health/Philly-gene-therapy-hemophilia-spark-pfizer.html