在我国，平均每1000个新生儿中，就有2-3个患有遗传性的先天耳聋，这种基因层面的疾病一直没有很好的治疗方法，要么依靠助听器和人工耳蜗，要么就只能慢慢适应这种“无声的生活”。但是，随着基因治疗的兴起，这些先天性耳聋患者也许有一天也能重获“捕捉声音”的能力了！
在昨天的《自然 生物技术》杂志上，来自哈佛医学院和波士顿儿童医院的研究人员发表了两篇文章，他们利用一个人工合成的病毒载体，载着治疗性基因移植到小鼠的耳朵内，接受了治疗的小鼠的听力恢复到了可以听到25分贝的水平[1，2]！25分贝是一个什么概念呢？大概就是一个人在我们的耳边用气声轻轻的讲话的音量大小，这可谓是一个极大的进步了！
遗传性的先天耳聋虽说听起来是一种疾病，但是从基因上来说，目前科学家已经发现了100多个与其相关的基因，它们各自代表了不同类型的耳聋。这次的研究中，研究人员选择了其中因Ush1c基因突变导致的耳聋小鼠，这种类型的耳聋占全部的一半以上。Ush1c基因的突变会导致一种叫做协调蛋白（harmonin）的蛋白质失去功能，进而使得本该接收声音并且将声信号传递给大脑的耳毛细胞受损，从而导致了严重的听力损伤。
在这次的研究中，研究人员使用的是一个人工合成的，代号为Anc80L65的腺相关病毒载体，腺相关病毒载体稳定、安全性高、靶向性强，是基因治疗中常用的病毒载体类型。为什么要选择人工合成呢？天然的腺相关病毒载体不好用吗？这就要说到2015年，他们所做的研究了。
在2015年的7月份，两家机构的研究人员就曾经展开合作，他们选择的是因TMC1基因突变导致耳聋的小鼠，研究使用的是常规的天然腺相关病毒载体AAV1[3]。AAV1在失明、心脏病等基因治疗领域中曾有过一些应用，安全性有一定的保证。研究发现，耳聋小鼠在2个月内恢复了初级听觉。但是研究的通讯作者Jeffrey Holt教授和他的同事，没有参与研究的Margaret Kenna博士都表示，他们的治疗对于这些遗传性的、深度耳聋来说，辅助效果更为明显，治疗效果并不够好，还有很多要改进的地方。
研究人员发现，AAV1载体只能将基因递送到内毛细胞中，我们前面说过了，耳毛细胞的功能是接收声音并且将声信号传递给大脑。而耳毛细胞又分为外毛细胞和内毛细胞，当外界有声音时，声音会通过外耳道传入，经过鼓膜，到达耳蜗（内耳的一部分，另一部分是前庭），此时内耳中的毛细胞就发挥了重要的作用，外毛细胞感受到了声信号，而内毛细胞要将声信号转化为生物电信号，通过听觉神经传递给大脑。所以说，当耳毛细胞受损，听力障碍自然就出现了。
因此，只将基因送达到内毛细胞中表达是不够的，要想让听力完全恢复正常，外毛细胞中也需要有正常的基因。但是，外毛细胞没有内毛细胞分布均匀，载体想要靶向并进入相对困难，于是研究人员选择了人工合成的病毒载体Anc80L65，有研究证明，在对肝脏和视网膜进行转基因时，使用Anc80L65是安全有效的[4]。
这项研究由Holt教授和他的同事领导，他们对Anc80L65所载基因的转导效率与几个常规载体（AAV1、2、6、8、9）进行了对比。结果显示，Anc80L65作为载体时，安全性与常规载体几乎没有差别，但对内毛细胞的转导效率达到100%，外毛细胞达到约为90%，这个比例是其他几个常规载体的3倍到20倍不等[1]。
证实了安全性和有效性后，另一组的小鼠体内实验也紧接着开展了，两项研究有一位共同的第一作者：在Holt教授实验室做博士后的潘碧峰博士，他毕业于北京理工大学，2011年11月加入Holt教授的实验室。他们选择了刚出生后不久的全聋小鼠，经过治疗，研究人员发现小鼠的协调蛋白恢复正常功能，耳毛细胞也正常生长，形成了和正常小鼠一样的细胞束，当有声波时，信号的传导也恢复了正常[2]。
研究人员还对它们进行了行为上的测试，将它们放在“惊吓盒”中，当响亮的声音响起的时候，所有接受治疗的小鼠像正常小鼠一样“跳了起来”。当研究人员将声音分贝下调后，25只小鼠中有19只对80分贝以下的声音能产生反应，而有不到一半的小鼠能听到25-30分贝的声音。研究的通讯作者，波士顿儿童医院耳鼻喉科Gwenaëlle Géléoc博士说：“这意味着，我们可以对它说‘悄悄话’了，它们听得到。”
除了听觉外，Ush1c突变的患者（小鼠）往往还伴有眩晕和步态不稳等症状，这是由前庭功能障碍引起的。研究人员对这些障碍的恢复情况也进行了观察，他们发现，小鼠果然克服了这两个问题，能够轻松“走直线”了！在另一个测试中，它们能够和健康小鼠一样，保持在旋转的横杆上停留，不掉下去。
在研究中，研究人员发现，对于出生不久的小鼠进行治疗效果非常好，但是当治疗延迟10-12天时，效果就变得很差了，研究人员希望在未来的研究中，探究这一现象的原因所在。此外，他们还表示，未来希望能在更大体型的动物中进行治疗，验证疗法的有效性。
对于这些研究成果，Holt博士表示，这是一项具有里程碑意义的研究，他们首次证实，将正确的基因传送到内耳中的耳毛细胞中，可以将耳聋小鼠的听力和平衡能力恢复到相对正常的水平。未来，他们还将继续努力，开发针对不同类型的先天性耳聋的新疗法。(2017.7)
【来源：本文为奇点原创文章（公众号：geekheal_com）】
参考文献：
[1] A synthetic AAV vector enables safe and efficient gene transfer to the mammalian inner ear
[2] Gene therapy restores auditory and vestibular function in a mouse model of Usher syndrome type 1c
[3] Askew C, Rochat C, Pan B, et al. Tmc gene therapy restores auditory function in deaf mice[J]. Science Translational Medicine, 2015, 7(295): 295ra108-295ra108.
[4] Zinn, E. et al. In silico reconstruction of the viral evolutionary lineage yields a potent gene therapy vector. Cell Rep. 12, 1056–1068 (2015).